专题!全球生酮疗法论坛(济州岛站)演讲解读- KD与肠道菌群!

时间: 2019-07-19
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本次大会涌现出了多场探讨生酮饮食与肠道菌群相互关系的演讲,为了以飨读者,我们先进行首次专题报道-生酮饮食与肠道菌群。已下图片均是出现在演讲者PPT中的报道资料,为清晰起见,学术部整理并摘取了原文图片,并展开介绍,如果您想进一步了解原文,可以后台回复,我们会将下载的文章第一时间分享给您.


肠道微生物

我们体内和身体上的微生物是一个繁荣的动态种群,形成了共生的超级有机体,含大量的细菌(约10^14个),是人类基因组基因数量的100倍。尽管这种微生物组已经发展了5亿年, 但直到最近,我们理解宿主-微生物关系复杂性的全部性质才更深入和投入。人体微生物组的最大微生物组群主要位于胃肠道(GI)的大肠中。现在很明显,肠道菌群通过保护机体免受病原体侵害,帮助代谢膳食营养素和药物以及影响膳食脂肪的吸收和分布,在宿主的生命和健康中发挥着关键作用。然而,随着对肠道微生物认识的加深,人们发现,微生物群对宿主的影响超出了胃肠道,在胃肠道和中枢神经系统之间的双向通信中发挥了重要作用。


肠道菌群对人类健康至关重要,在胃肠道和中枢神经系统之间的双向通信中发挥着重要作用。微生物群在整个生命周期中经历了蓬勃的发展过程,并在生命早期与宿主建立了共生关系。发育中的肠道菌群的早期活动扰动可能影响神经发育,并可能在以后的生活中导致宿主不良的心理健康结果。肠道菌群与神经系统的平行早期发展探讨也是成了近几年科研的重要议题。

 专题!全球生酮疗法论坛(济州岛站)演讲解读- KD与肠道菌群! 图1. 肠道微生物研究中的几个定义

a | 微生物群:16S rRNA调查用于分类学鉴定环境中的微生物。b | 宏基因组:微生物群的基因和基因组,包括质粒,突出了群体的遗传潜力。c | 微生物组:微生物群的基因和基因组,以及微生物群和宿主环境的产物。


肠道菌群与大脑关系的探索

在脑部等神经性疾病中常常先发生或伴随发生胃肠道功能的失调。同时,目前的证据显示,肠道菌群紊乱与多种疾病的发生、发展和病理过程有着极密切的联系。

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图2. 健康和疾病中的微生物-肠-脑轴通信关系


(左)在健康条件下,优势共生细菌、完整的肠道屏障、健康的可控制肠道内病原体过度生长的先天免疫以及健康的肠道功能共同支持了中枢神经系统功能和肠道菌群之间的共生关系。(右)在病理应激和/或疾病状况下,肠道生态失调会对肠道生理学产生了不利影响,从而导致了不适当的肠-脑轴信号传导和对中枢神经系统功能及疾病状态的不良后果。中枢神经系统水平的压力也会影响肠道功能并导致微生物群的扰动。打破共生体和致病有害体的平衡会导致有害生物的过度生长导致肠道生态失调,进而引发炎症。


在炎症反应期间,巨噬细胞触发的对肠道微生物刺激的不适当反应,来自宿主组织的对微生物的低效清除,促炎和抗炎反应受损以及屏障功能的丧失都促成了发病机理。这促进了致病细菌成分从肠粘膜向体循环的易位增加,在这期间它们还会激活先天免疫,促进促炎细胞因子的产生,从而导致全身性炎症和异常的肠功能。这些机制可能导致中枢神经系统功能受损,比如,改变神经化学物质、认知、行为、应激反应和引发内脏疼痛。(缩写:CNS-中枢神经系统; SCFAs-短链脂肪酸)

 

肠道微生物可以通过肠-脑轴对机体产生重要的影响。肠道菌群参与对宿主的神经-内分泌-免疫网络的调节, 并通过神经内分泌和自主神经实现脑和肠之间的信号传递(即脑-肠互动), 进而影响宿主的行为或情绪。当肠道微生态的平衡状态被有害刺激打破后, 将引发局部或全身的炎症反应。

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图3. 微生物群与大脑之间的潜在通信途径


来自外围的多个输入可以集中作用于大脑,进而调节机体的情绪、疼痛敏感性、认知和行为。


食物可以影响肠道菌群结构

食物是胃肠道与外界直接联系的桥梁。众多研究表明,食物会影响肠道微生物的基因及组成、优势菌群及其代谢底物,从而影响肠道菌群的结构和功能。

 

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图4. 受饮食影响的肠道菌群的生理作用:


肠道菌群对脑-肠轴的双向作用,对病原体的防御,通过微生物群-肝轴对代谢的影响和肠功能的改变,包括对肠渗透性、感觉和运动功能的影响。

 

肠道菌群,癫痫治疗的一种选择性治疗靶点

许多癫痫患儿在医学上属于药物难治性癫痫,而生酮饮食(KD)作为替代疗法,可帮助其控制癫痫发作次数,显示了良好的控制率和疗效。大量报道表明,肠道菌群(肠道菌群)可以影响儿童的神经发育;同时,肠道菌群可能会受到饮食的极大影响。有研究表明,KD可迅速改变肠道菌群并减轻难治性癫痫患儿的癫痫发作频率。

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图5. 生酮饮食1个月后对肠道菌群的影响

 

当前的发现----生酮1个月

1. 肠道菌群(Bifidobacterium⬇    Escherichia-Shigella⬆   microbial diversity)

2. 微生物代谢功能 (Lipid & lipopolysaccharide synthesis ⬆  Flavone & flavonol biosynthesis ⬇) 

3. 粪便异丁酸盐&丁酸盐含量⬆

4. 血酮⬆

5. 胆汁酸转换⬇

6. 惊厥控制有效

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图6. 癫痫-生酮饮食-肠道菌群的相互关系

 

生酮饮食----癫痫患儿----KD一个月后 肠道菌群变化----微生物代谢功能改变(脂质代谢、丁酸盐分泌、胆汁酸转换)---- 身体代谢改变(脂质代谢、生酮作用)----大脑健康状态改善(癫痫发作减少、认知改善)

 

来自国内三个团队的合作研究文章在本次会议上获得了国内外专家极大的肯定和认可,被引用于多个演讲报道中。作者报道了生酮饮食对难治性癫痫患儿的肠道微生物群有显著影响,通过调查14名难治性癫痫患儿和30名健康婴儿的肠道微生物群的差异及KD对肠道菌群改变状况,他们发现,接受KD治疗后,64%的癫痫患儿癫痫发作次数降低50%;癫痫患儿的肠道结构与健康婴儿的结构显著不同;生酮后癫痫患者的肠道菌群发生显著变化,病原体较少,有益细菌较多,拟杆菌、普氏菌属和双歧杆菌丰度增加,提示生酮饮食可能是通过纠正有害的肠道微生物的表型起到了癫痫治疗的作用。如此重要和创新型极高的文章,让我们一起来学习下!

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生酮饮食对难治性癫痫患儿的肠道菌群有显著影响


目标

调查难治性癫痫患者和健康婴儿的肠道微生物群是否存在差异,以及生酮饮食(KD)如何改变肠道菌群。

方法

招募了总共14名癫痫患者和30名健康婴儿,并记录癫痫发作频率。使用Illumina Miseq平台收集粪便样品用于16S rDNA测序。用MOTHUR分析每个样品中肠道菌群的组成,并通过R软件进行组间比较。

结果

在接受KD治疗一周后,64%的癫痫患儿表现出明显的改善,癫痫发作频率降低50%。癫痫患儿(P1组)的肠道菌群结构与健康婴儿(健康组)的结构显著不同,而接受KD治疗后的癫痫患者(P2组)中Proteobacteria显著减少;Cronobacter在P1组中占主导地位,并且在健康组和P2组中都保持在低水平;Bacteroides在P2组中显著增加,其中普氏菌和双歧杆菌也在数量上增长并且不断增加。

结论

健康患儿的肠道菌群模式与癫痫组的肠道菌群模式差异很大。KD可以显著改变癫痫症状并重塑癫痫患者的肠道菌群。


材料和方法

样品采集

根据以下入选标准,我们在深圳市儿童医院招募了14名患有难治性癫痫(年龄1.95±3.10岁,11名男性和3名女性)的儿科患者:≥3AED治疗后每周惊厥超过4次; 1个月内没有抗生素使用;没有已知的遗传代谢紊乱或严重的全身性疾病;连续的KD治疗至少1周。 KD产品由Zeneca(中国-深圳)提供,包括奇酮液体奶(3.4克蛋白质,8.0克脂质和每100克牛奶0.6克碳水化合物),奇酮饼干和奇酮补充剂。


健康受试者(年龄最大3岁;男性15名,女性15名)根据以下标准招募:本研究前至少1个月没有使用抗生素,招募后至少1个月没有疾病症状,也没有病史癫痫发作。Fisher精确检验用于评估性别和年龄对肠道菌群成分的影响。


DNA提取、文库构建和测序,根据方案使用试剂盒从粪便样品中提取微生物群的基因组DNA;使用16S rRNA基因技术分析;并对数据进行主成分分析和统计分析等。


结果

每个样本产生的高质量测序读数的平均数为117196(范围31900至305190)。组装标签的数量平均为22800,范围从12655到27337,性别和年龄对肠道菌群没有显著影响(分别为P = 0.069和0.234)。

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图1. Health,P1和P2组中肠道微生物的多样性- Shannon多样性指数(均匀度)分布。 红色,蓝色和绿色分别代表Health(健康组),P1(癫痫-生酮前)和P2组(癫痫-生酮后)。 健康婴儿的肠道微生物群(肠道菌群)比其他两组更稳定。

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图2. 主成分分析。主成分分析(PCA)图中的每个图表代表样本。红色,蓝色和绿色分别代表Health,P1和P2组。

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图3. Health,P1和P2组中肠道微生物群结构。SVG包(版本1.1)。样本中的圆的大小由三组的相对丰度以及连接P1,P2和健康组的线宽表示每组的相对丰度决定。


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图4. Health,P1和P2组中显著富集的肠道微生物群组分。 LEfSe分析用于检测三组中的肠道微生物群(肠道菌群)组分。LDA评分设定为≤2。富集程度与LDA评分成比例。

 

健康个体的肠道菌群与患病患儿的肠道菌群显著不同。Shannon指数分析显示健康组肠道菌群的多样性高于难治性癫痫患儿(图1)。 肠道菌群概况的主成分分析可以将健康组与癫痫组明确区分(图2)。厚壁菌门(Firmicutes)在患者中占主导地位(45.82%),在KD治疗后未改变(47.00%)。在健康组中,拟杆菌占肠道菌群总量的53.01%,其次是厚壁菌门(34.38%)。 KD处理后,拟杆菌从26.75%增加到38.71%。健康组汇总富含放线菌门(Actinobacteria,8.49%),而患者占比例较低(治疗前为2.38%,KD治疗后为2.92%)。变形菌门(Proteobacteria)在患有难治性癫痫的患儿中高度积累(24.34%),并且在KD治疗后显著下降(10.77%)。


讨论

KD越来越多地用于治疗儿童难治性癫痫,但其机制尚不十分清楚。以前的报道表明肠道菌群在肠-脑轴中发挥了重要作用,并且摄入高脂肪食物会对其产生显著影响。本项研究的重点是健康和癫痫患儿之间不同的肠道菌群结构分析,以及在KD治疗一周后患者的肠道菌群改变情况。结果表明患者的肠道菌群不平衡,KD治疗后有显著改善。

变形菌门包括多种臭名昭著的病原体,例如埃希氏菌属,沙门氏菌属和弧菌属。它在儿科患者中占24.34%,在KD治疗后急剧下降。拟杆菌在健康婴儿占主导地位,在KD治疗后大量增加。

我们在健康受试者以及治疗后的患者中发现了累积的拟杆菌。据报道,拟杆菌可消化和代谢高脂肪食物,并调节树突状细胞(DCs)中IL-6和IL-17的分泌,这一过程与癫痫患者的癫痫发作严重程度密切相关。然而,在KD治疗后,患者的坂崎肠杆菌属(Cronobacter)显著下降。Cronobacter与多种毒力相关,包括Cronobacter纤溶酶原激活物和铁离子转运蛋白,它们对人类健康起着不利影响。普氏菌属(Prevotella)是SCFAs的强大生产者,它可以保护肠粘膜并起到神经递质的作用。以前的报道也表明SCFAs介导了神经冲动并缓解了帕金森病。同样,与P1组相比,我们发现Health和P2组的Prevotella增加了。其他一些属也提供癫痫恢复的线索,如Erysipelatoclostridium,Blautia,Bifidobacterium和Streptococcus。众所周知,双歧杆菌属(Bifidobacterium)对健康有益。虽然在KD治疗后确定了患病患儿的肠道菌群失衡并改善了肠道菌群,但需要更多的探索来阐明健康肠道菌群对癫痫发作/恢复的贡献。

这项研究表明,KD可以减轻癫痫的症状,并纠正癫痫患儿的不平衡肠道菌群。然而,需要进一步分析以揭示肠道菌群如何参与癫痫发作/恢复。


参考文献:

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5. Whiteside, Samantha A., et al. 'The microbiome of the urinary tract—a role beyond infection.' Nature Reviews Urology 12.2 (2015): 81.

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