——2018年国际生酮共识

 生酮饮食适应症和禁忌症

共识建议

患者选择

KDT可有效治疗从婴儿期到成年期的癫痫患者。 多年来,人们认为婴儿在满足其生长发育的要求下难以维持酮症,因此,不建议2岁以下婴幼儿使用KDT。最近的一个病例报告表明,KDT对6周龄的婴儿是安全有效的。事实上,现在有初步证据表明,2岁以下的儿童可能是开始KD的理想年龄人群。欧洲已制定了适用于婴儿营养需求的KDT专用指南。

以往,青少年和成年人不被作为KDT的适用对象。在上一份共识声明之前,只有有限的数据表明这类人群可通过生酮饮食疗法获益。然而,在那之后,人们对成人能否使用生酮饮食的兴趣大幅增加,并且在成人方面做的研究都表现了相似的有效结果。显然,这说明生酮饮食不仅适用于儿童,同样适用于成年患者。只是当使用KDT的青少年转变为成年时,有一个成人癫痫饮食中心是非常重要的。

传统上讲,生酮饮食通常作为药物难治性癫痫(定义为2种或2种以上正规抗癫痫药物治疗失败)的“最后治疗选择”。鉴于其疗效,我们强烈建议早期就将KDT视为治疗难治性癫痫的一种选择。根据调查问卷结果,共识小组认为,在平均2.6(标准差,方差0.9)种抗癫痫药物尝试失败后,应向患者推荐生酮饮食疗法。


适应症和禁忌症

共识小组认为,在癫痫患者管理过程中,有几个特别的病症应尽早使用KDT(见表1)。 这些病症被归类为“适应症”,它指至少有3篇出版物(来自至少2个KDT中心)一致报道该病使用KDT的“疗效”(癫痫发作减少50%的一般疗效为40-50%)至少提高了20%,即有60-70%的响应率。对于7种特定病症(葡萄糖转运蛋白1缺乏综合征(Glut1DS)、丙酮酸脱氢酶缺乏症(PDHD)、伴肌阵挛性-失张力发作的癫痫、婴儿痉挛症、结节性硬化症、胃造瘘管患者和Dravet综合征),88%的共识小组成员认为,在治疗过程中应尽早考虑KDT。

因此,据报道某些病症使用KDT有效但其效果并未明显高于40-50%响应率的,未被列为本修订指南里提及的“适应症”。此外,单一中心或文章中报道的某类病症用KDT治疗的高有效率报告,也未被列为入本修订指南。这方面的一个例子是Lennox-Gastaut综合征,其中51%的患者癫痫发作减少> 50%。这种情况以及其他情况在表2中列为已报告的使用KDT有适度疗效的癫痫病症。

KDT是2种不同的脑能量代谢紊乱病症的首选治疗方法:Glut1DS和PDHD。在Glut1DS中,血脑屏障的葡萄糖转运受损导致癫痫发作(各种类型),通常伴随发育迟缓和相关的运动障碍。在PDHD中,丙酮酸不能代谢成乙酰辅酶A,导致线粒体疾病并伴有乳酸性酸中毒、癫痫发作和严重的脑病。在这两种疾病中,KDT是通过提供酮体,绕过代谢缺陷来发挥作用,酮体也可作为大脑的替代脑燃料。

用于治疗Glut1DS和PDHD的KDT的介绍和管理与本共识声明中描述的一般建议没有区别。在Glut1DS和PDHD患者中启动KDT,可能产生的不良反应与KDT在治疗难治性癫痫中类似,同样需要进行密切的关注。但是,在Glut1DS患者中使用KDT建议可根据年龄来选择使用的类型,比如,在婴儿和学龄前儿童中,应主要使用经典KD。如果有效和可耐受,应尽可能长时间地坚持经典KD。MAD饮食一般用于学龄期儿童、青少年和成年人Glut1D患者,它是经典KD的良好替代,尤其是在经典KD被证明难以长期耐受的情况下可选择MAD。患有Glut1DS的成年人能从KDT中获益,但可能无法忍受经典KD。但是LGIT饮食不建议用于治疗Glut1DS或PDHD患者,因为它不能提供足够的酮症水平。在Glut1DS中,由三种7-碳脂肪酸组成的新化合物,即三庚酸甘油酯,在啮齿动物研究和临床前试验中报道的结果令人鼓舞,但它尚未在正在进行的人体试验中完成评估。然而,大多数共识组成员(96%)认为,即使在没有癫痫发作的患者(例如运动障碍)中,KDT应该是Glut1DS患者相对于三庚酸甘油酯的第一线选择。

PDHD的病症是退行性的,监测这类患者使用KDT的疗效通常很困难,尤其是患者没有癫痫发作作为评估条件。最近一项对19名儿童进行的研究显示,KDT是有效和安全的。数据主要基于案例报告。目前,没有使用MAD、MCT或LGIT治疗PDHD的文献报道。 一些有PDHD患儿的家庭考虑到KDT花费的精力和费用,可能会明智地拒绝这种疗法,因为患者虽延长了生命,但很难提高生活质量。做医疗决定时,应该尊重患者家人的意愿。

KDT通常被描述为对某些癫痫和遗传综合征特别有用(见表1)。肌阵挛性癫痫,包括Dravet综合征和伴有肌阵挛-失张力发作的癫痫(Doose综合征)对KDT反应良好。患有West综合征(婴儿痉挛症)的婴儿,特别是那些使用皮质类固醇和氨己烯酸仍难以治疗的婴儿,采用KD可能非常有治疗效果。癫痫中心有证据表明KDT在结节性硬化症中同样有效果。其他适应症包括发热感染相关癫痫综合征(FIRES)、流质喂养的儿童或婴儿、大田原综合征、超级难治性局灶性和肌阵挛性癫痫持续状态、线粒体复合酶I缺乏征和Angelman综合征。对于FIRES和癫痫持续状态,未能明确KDT在这些病症的早期使用是否有相似的效果。这类研究大多数是单中心和回顾性的,可能存在选择偏倚,因此还需对其进一步研究。、

表1. KD有特别疗效(反应率>70%)

Angelman综合征

线粒体复合酶I 缺乏

严重婴儿肌阵挛型癫痫(Dravet综合征)

肌阵挛的癫痫发作(Doose综合征)

Glut-1 缺乏

发热性感染相关癫痫综合征(FIRES)

流质喂养的儿童或婴儿

婴儿痉挛症

大田原综合征

PDHD 缺乏

超级顽固性癫痫持续状态

结节性硬化症(TSC)


表2. KD有一般疗效(反应率≈50%)

腺苷琥珀酸裂解酶缺乏症

CDKL5 脑病

儿童失神癫痫

皮层发育不良

婴儿游走性局灶性癫痫

伴CSWS的癫痫性脑病

糖原累积症 V

少年肌阵挛癫痫

Lafora病

Lennox -Gastaut综合征

Landau- Kleffner综合征

磷酸果糖激酶缺乏症

Rett综合征

亚急性硬化性全脑炎(SSPE)

 

KD在癫痫性脑病中也被报道是有效果的,如Lafora病,Rett综合征,Landau-Kleffner综合征和亚急性硬化性全脑炎(表2)。多个单中心报告讲述了生酮饮食在身体代谢紊乱病症中的作用,例如磷酸果糖激酶缺乏症、腺苷琥珀酸裂解酶缺乏症和糖原累积症V。其他数据有限的病症包括青少年肌阵挛性癫痫、CDKL5脑病、婴儿游走性局灶性癫痫、儿童时期失神癫痫和伴CSWS的癫痫性脑病。

在本指南中提到的所有上述强烈和适度的适应症,都有足够的数据证明使用KDT来治疗是合理的。但是,这些报告是否足以证明在疾病早期就应使用KDT,甚至是KDT作为一线使用?这些疾病中有许多伴有认知或行为异常, KDT也会改善这些问题吗?此外,部分适应症中使用的一些具有“优选性”的抗癫痫药物(如,用于Dravet综合征的丙戊酸盐和氯巴占,用于婴儿痉挛的皮质类固醇和氨己烯酸盐),KDT是否与这些抗癫痫药物有协同作用?这些重要问题应是未来几年研究的重点之一。

KDT在几种特定疾病中是禁忌的(表3)。对KDT的代谢适应涉及从使用碳水化合物转变为脂质作为主要能量来源,因此,患有脂肪代谢紊乱的患者可能在禁食或使用KDT时发生严重恶化。故而在开始KDT前,应对患者进行脂肪酸转运和氧化紊乱的检查。

表3. 生酮饮食的禁忌症

禁忌症

具体病症

绝对禁忌症

肉碱缺乏症(主要为原发性)

肉碱棕榈酰基转移酶(CPT)I和II缺乏症

肉碱移位酶缺乏症

β-氧化障碍

中链酰基脱氢酶缺乏症(MCAD)

长链酰基脱氢酶缺乏症(LCAD)

短链酰基脱氢酶缺乏症(SCAD)

长链3 -羟酰辅酶A缺乏症

中链3 -羟酰辅酶A缺乏症

丙酮酸羧化酶缺乏症

卟啉病

相对禁忌症

不能维持适量营养的患者

父母或监护者不配合

通过神经影像和视频脑电监护可以确定外科癫痫灶

异丙酚并行使用(异丙酚输注综合征可能风险更高)

长链脂肪酸通过肉碱转运系统穿过线粒体膜,由肉毒碱棕榈酰转移酶(CPT)I和II以及肉碱转位酶协助。其一旦进入线粒体,脂肪酸被加以胆碱化为2-碳的乙酰-CoA,然后进入三羧酸循环并产生能量。在该途径任何点处的先天性代谢错误可导致在禁食或使用KDT的患者产生破坏性分解代谢危机(比如昏迷、死亡)。丙酮酸羧化酶的缺乏就是其中一个例子。KDT在卟啉病中也是禁忌的,卟啉病是血红素生物合成障碍的疾病,其中存在缺乏的胆色素原脱氨酶。异丙酚是一种常用的麻醉剂,通过解偶联氧化磷酸化来削弱线粒体功能,可引起罕见但致命的严重酸中毒,横纹肌溶解和心/肝/肾功能衰竭综合征。患有线粒体疾病的儿童在接受KDT治疗时可能会增加异丙酚输注综合征的风险。

由于局灶性病变引发的癫痫病,尽管不是真正的禁忌症,但有证据表明,这类患者使用KDT可能不如做切除手术。在这种情况下,KDT可能会提供减少癫痫发作和抗癫痫药物使用,但通常不会使发作得到完全控制。不过,在另一项研究中证明使用KD能获得更好的结果,与接受手术治疗的对照组中59%相比,10例(48%,共21例)局灶性皮质发育不良的患者使用KD后可以延长癫痫发作期。共识小组成员对是否为患有明确手术切除病变的儿童提供KD意见不一致,10人(40%)认为在这种情况下应该提供KDT,可以让患者坚持3-6个月看看效果。而在2009年,针对这一问题的认同率是58%,现在认同率降低可能是由于先进的成像和手术技术的可用性确实改善了患者病情。

近几年的研究显示,生酮饮食在一些非癫痫类的疾病中也有一些治疗效果。这些主要包括自闭症谱系障碍、阿尔茨海默病、偏头痛、脑肿瘤和创伤性脑损伤。目前,虽然临床试验正在进行并且受到共识组的鼓励,有越来越多但没有足够的证据建议将KDT用于除研究之外的这些病症。此外,最近2名癫痫女性在怀孕期间接受KD和MAD治疗显示出是安全的,然而,一名出生儿有耳畸形。故而在推荐怀孕期采用KDT之前,仍需进一步的研究。

委员会结论

对于2种抗癫痫药物失败的儿童,应该充分考虑生酮饮食疗法。同时,它也是2种特定的脑代谢紊乱-Glut1DS和PDHD的治疗选择。对于Angelman综合征、Dravet综合征、FIRES、婴儿痉挛症、伴有肌阵挛-失张力发作的癫痫和结节性硬化症,KDT可以提前提供。关于在患有明显可手术去除病变的儿童中使用该饮食疗法的意见不一。在开始KDT之前,应考虑并排除可能导致严重代谢危机的先天性新陈代谢障碍疾病。

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