生酮饮食在GLUT1缺陷综合征中的应用

时间: 2019-10-08
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相信大家一定听过“少了一个马掌钉”的故事。

这个故事很适合用来比喻人体的细胞、组织、器官、系统、个体之间组成和影响的关系。

而今天要说的葡萄糖转运载体蛋白1(GLUT1)缺陷综合征的SCL2A1基因就是我们身体的那根“马掌钉”。



生酮饮食在GLUT1缺陷综合征中的应用

我们先来在总体做一个简单的了解吧。

生酮饮食在GLUT1缺陷综合征中的应用



生酮饮食在GLUT1缺陷综合征中的应用


葡萄糖(Glucose)作为我们身体的主要供能物质,想要进入细胞必须要有载体蛋白的帮助。


目前已经发现12种葡萄糖的转运蛋白,我们今天的主角GLUT1就是其中之一,SLC2A1基因编码具有促进被动扩散转运功能,可促进葡萄糖在红细胞中的易化扩散。


GLUT1缺陷综合征:常染色体显性遗传病。


SLC2AI基因的突变使得GLUT1的数量减少或部分功能丧失,葡萄糖不能有效的通过血脑屏障,导致大脑能量供给不足,进而引起一系列神经系统症状。


生酮饮食在GLUT1缺陷综合征中的应用

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GLUT1缺陷综合征研究历史

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1991年:De Vivo于两例婴儿中发现GLUT1缺陷综合征。


生酮饮食在GLUT1缺陷综合征中的应用


1998年:发现了GLUT1的基因SLC2A1

2001年:拓展了GLUT1的表型谱有癫痫、运动障碍、智力缺陷以及较轻微的其他表现型。

2006年:发现GLUT1的发病率为1:90000,建立小鼠模型。

2009年:发现GLUT1缺陷导致10%的早发性失神癫痫。

2011年:发现GLUT1缺陷导致5%肌阵挛张力性癫痫。

2012年:发现GLUT1缺陷导致1%遗传性全身癫痫。

2014年:在小鼠模型中进行了GLUT1的基因治疗。

2015年:发现婴儿发作性运动障碍。

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GLUT1缺陷综合征的症状



生酮饮食在GLUT1缺陷综合征中的应用


最初为De Vivo等报道,这是一种临床少见但可治疗的脑代谢异常疾病。


定义:GLUT1缺陷综合征是由于血脑屏障葡萄糖转运障碍,造成脑内葡萄糖水平下降。大脑供能不足导致一系列临床症状,如难治性癫痫、生长发育落后、共济失调、运动障碍等。


发病率:GLUT1缺陷综合征发病率约1/90000。


主要的特点:婴儿期早发癫痫、发育迟缓、小头畸形、痉挛状态、共济失调和脑脊液葡萄糖明显减少等。



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GLUT1缺陷综合征的诊断



生酮饮食在GLUT1缺陷综合征中的应用

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Leen等2013年的研究里报道了GLUT1缺乏综合征是一种可治疗的神经代谢紊乱疾病。


GLUT1缺乏综合征的特点是脑脊液中葡萄糖浓度低,因此脑脊液的分析可作为筛查它的工具。


脑脊液葡萄糖/血糖比值降低是非常重要的诊断GLUT1缺陷综合征的依据,因而对怀疑患GLUT1缺陷综合征的患儿,要及时进行血糖、腰椎穿刺脑脊液的检查。


辅助诊断:发育落后的癫痫患儿,共济失调、肌张力障碍、构音障碍、震颤、发作性肢体瘫痪和发作性眼球运动异常等多种运动障碍可为诊断提供线索。



生酮饮食在GLUT1缺陷综合征中的应用
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KD治疗GLUT1缺陷综合征的效果


生酮饮食在GLUT1缺陷综合征中的应用

在说生酮饮食的治疗效果前,我们先来了解一下生酮饮食为什么可以用来治疗GLUT1缺陷综合征。

生酮饮食在GLUT1缺陷综合征中的应用

GLUT1的缺乏使得葡萄糖无法通过血脑屏障、不能进一步分解为丙酮酸盐,从而影响丙酮酸盐转化为乙酰辅酶A进入柠檬酸循环产生能量ATP为我们的大脑供能。

生酮饮食后产生的酮体却可以通过MCT1进入血脑屏障并分解为乙酰辅酶A,然后乙酰辅酶A进入柠檬酸循环产生ATP为我们的大脑提供能量。

生酮饮食在GLUT1缺陷综合征中的应用



Leen等2010年、Pang等2012年、Kass 等2016年的研究结果显示:

生酮饮食治疗GLUT1缺陷综合征的效果:


1.在控制癫痫发作


  • 86%有一定效果

  • 68%一周内有一定的效果

  • 95%患者中发作减少大于50%

  • 80%患者中发作减少大于90%


2.对发作性运动诱发性障碍效果良好



Alter,De Vivo等2015年在儿科神经学杂志发表的GLUT1缺乏综合征的长期临床研究得出诊断患GLUT1缺陷综合征的婴儿在出生后第一个月进行生酮饮食治疗可以使病症得到改善的结论。特别强调要早诊断早治疗。

生酮饮食在GLUT1缺陷综合征中的应用



Suls等2008年的文献中采用生酮饮食治疗GLUT1缺陷综合征的三位患者均获得了成功,这个研究为GLUT1缺陷综合征提供了一种新的治疗方案。同时证实了SLC2A1基因突变的致病作用,可导致癫痫和共发性癫痫


生酮饮食在GLUT1缺陷综合征中的应用


Víctor Soto-Insuga等在2019年的一篇文章中报道:

尽管GLUT1缺陷综合征不是引起癫痫发作的常见原因,但应当正确认识这一病症,并明确生酮饮食用于治疗GLUT1缺陷综合征是十分必要的

该饮食疗法不仅可以降低患者的癫痫发作频率、减缓运动障碍的严重程度,对于改善患者及其家属生活质量也是大有益处的。




在Suls等的另一篇文章中提到GLUT1缺陷综合征引起的发作性运动诱发性运动障碍通常不是自发的,家属可能意识不到和癫痫的不同。但相同的是生酮饮食可以帮助其缓解发作,此外避免长时间行走也可以预防发作。



国内姬辛娜、徐翠娟等在GLUT1缺陷综合征运动障碍特点和诊疗分析报道中4例GLUT1缺陷综合征患者均检测到SLC2A1基因突变,均接受生酮饮食治疗,生酮比为2:1~3:1,发作性症状5周内完全缓解。



王浩等在GLUT1缺陷综合征1例中谈到:GLUTl 缺陷综合征是可治疗的脑代谢异常性疾病,早诊断、早治疗对于及时控制症状和改善预后有很大的帮助。并且生酮饮食是GLUT1缺陷综合征较为有效的治疗方法,因为酮体可替代葡萄糖产能被脑组织利用,从而控制癫痫发作,改善共济失调、运动障碍等其他症状。 




小结

国内外诸多的专家文献都已经明确GLUT1缺陷综合征为可治疗的遗传性疾病,生酮饮食应用于GLUT1缺陷综合征的治疗效果也得到了充分的证实。


18年的国际生酮饮食共识指南更说到对于7种特定病症(GLUT1缺陷综合征、丙酮酸脱氢酶缺乏症(PDHD)、伴肌阵挛性-失张力发作的癫痫、婴儿痉挛症、结节性硬化症、胃造瘘管患者和Dravet综合征),在治疗过程中应尽早考虑生酮饮食。


生酮饮食更被列为GLUT1缺陷综合征的首选方案。


生酮饮食在GLUT1缺陷综合征中的应用

(表为KD有特别疗效(反应率>70%))





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参考文献:

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